《論語．述而十九》：「葉公問孔子於子路，子路不對。子曰：『女奚不曰，其為人也，發憤忘食，樂以忘憂，不知老之將至云爾。』」
孔子發憤用功到忘記吃飯，內心快樂到把一切煩惱憂慮都忘了，連自己快要衰老了都不知道，這是人生頗高的境界吧？不過矛盾的是，能「發憤忘食，樂以忘憂」的人，更不想老之將至吧？否則生不如死的人生，何必長生不老呢？
美國政治家富蘭克林曾有名言：「人生唯一確定的事就是死亡與繳稅。」，這句話一點也沒錯，不過有現在很多富人懂得如何不繳稅，所以話也只說對一半。然而最公平的是，人生唯一確定的事只剩死亡了，無論貧富人人平等。
老死對人而言，似乎是再正常不過的，然而再仔細探究，死亡前不見得要先老去，因為並非所有動物都會有老化的現象。咦，那麼牠們莫非長生不死？非也，想找死難道還得先老去嗎？傳染病、意外、獵殺等等，都和老化無關。像鱷魚、烏龜、鸚鵡等等，都是老化不明顯的動物。在人為飼養的情況下，金剛鸚鵡活得比主人長壽許多，已非新聞了，因此有些飼主在逝世前立遺囑成立基金會，讓身後寵物鸚鵡仍能夠獲得妥善照料。
但是人類嘛，要區分老年人和中年人，其實一點也不難。不管妝化得多少，肉毒桿菌照三餐打，都難掩老態龍鍾的模樣。說穿了，很多醫美行為，不過就是騙人騙己而已。
老化，有太多太多表觀和生理解剖上的變化，是個複雜的行為。在動物實驗中，我們怎麼知曉牠們是否有老化現象，或者一些內外在因素如何影響老化呢？最簡單的方式，是去看看牠們隨著時間，在死亡率上的變化。那些沒有明顯老化現象的動物，隨著年齡增長，牠們的死亡率並不會像有老化現像的動物，有大幅的上升。老化，簡單來說，是一連串複雜的身體變化，讓人的死亡率上升，也就是說，老年人的生存率大不如年輕人，這是衰老必然的結果。
既然老化不是動物界裡普遍的現象，那為何我們人類這麼倒楣呢？探討這個問題，可能得再寫一本書，不過對本書的讀者而言，我們更關注的問題是，我們真的能夠避免老化嗎？老化確實影響了生活品質！現代社會裡，有不少人在退休後，仍然有廿卅年的日子要過，這段時間都能讓一個嬰兒長成大人了。而社會的高齡化帶來的眾多問題，對大部分先進富裕國家來說，是不願面對但不得不面對的問題。
解釋老化的生物學原因，有許多五花八門的理論，《端粒酶革命：扭轉老化的關鍵》（The Telomerase Revolution）作者麥可．佛賽爾（Michael Fossel）主張的，是一個更簡易但也常被人誤會的理論，也就是端粒理論，他用很清晰明了的方式解說為何身體的老化來自細胞的老化。作者大膽地提出，端粒隨著時間的縮短，是造成細胞老化的主因，他不厭其煩地從頭到尾一再強調這點。
科學上，端粒縮短和細胞老化即使有關聯，也無法說明其中因果關係，因為端粒縮短也有可能是細胞老化產生的結果，而非造成細胞老化的主因。這個理論，比較有利的證據是來自遺傳疾病。對遺傳學家來說，要瞭解一個東西的功能為何，最直接的方式是把它搞壞，然後看看會發生啥事。一般上，我們當然只能人道地利用動物來動手做把東西搞壞的實驗，但是幸運也是不幸的，人類族群裡總會有少數個體，天生就帶有一些突變，意外地把一些遺傳物質搞壞。
著名的遺傳性疾病「早衰症」，罹患者的端粒結構長度比同年齡正常人短很多，顯示出端粒結構在細胞裡的耗損但不能補充，的確可能是造成老化的重要原因。然而，端粒如果只是保護染色體兩端的基因不會受到損害，那麼為何單單端粒的縮短，就會造成細胞的老化？一般過去的認知是，端粒該耗損殆盡，才會有惡性的影響才對呀。
其實，近年也發現端粒不僅有保護染色體完整性的功能而已，端粒DNA也有複雜的立體結構，並且也和基因體穩定性有關，也會影響基因表現。縮短的端粒究竟為何會影響基因體穩定性和基因表現，還有待更多研究來釐清。不過對身為醫師出身的作者，基礎生物學上的原因未明，並不影響他主張用端粒酶來治療老化的主張。
他一再強調，老化不是個我們該被動接受的自然現象，現在有許多內外科可以有效治癒的疾病，過去很長的歷史中，也被視作自然現象。他不斷大力疾呼學界和大眾，我們是時候該歷經一場典範轉移了，把老化當作該被介入性治療的疾病吧！
在我們許多人來說，把老化當疾病來積極介入治療，最主要目的當然不是不死，老化不明顯的動物也不免一死，但是只要能改善我們年老後的健康狀況，那無疑是醫學史上最大功德一件。不過身為科學工作者，我不免俗地用比較保守謹慎的方式看待作者呼籲用端粒酶治療老化的主張。醫學當然是科學的，可是醫學家和科學家最大的不同，是前者可以接受知其然、不知其所以然，科學家比較難接受，因為我們的訓練就是要知其所以然。
醫學家和科學家也該是互補的，有許多療治和藥物問世時，其作用機轉原理完全是黑箱。所以作者大力提倡儘早進行端粒酶治療的臨床實驗，並非無的放矢。然而對他認為端粒縮短究竟如何造成細胞老化的細節不重要（或至少他可以不需要知道），我個人是有意見的。
現代醫學的進步，尤其是這十幾廿年來，許多疾病的新藥問世，很多是基於理性藥物設計（rational drug design），也就是立足在清楚疾病在細胞和分子層次的機制上，針對出狀況的分子進行藥物設計，許多近年問世的癌症標靶藥，已造福了廣大的病患。因此，在治療老化這個疾病上，更多基礎生命科學的研究，肯定都是有必要的。
事實上，在《端粒酶革命》的中文版剛要出版前，生物醫學領域正好有個重大突破！科學家在一篇發表在頂尖學術期刊《細胞》（Cell）的論文中[注1]，報告了他們在早衰的老鼠活體內表現了四個和幹細胞重新編程有關的基因，居然成功地擦拭掉和細胞老化有關的基因表現標記，讓早衰的老鼠的基因表現和身體狀況恢復成和正常老鼠差不多。這顯示透過利用分子細胞生物學和表觀遺傳學的基礎知識，確實能夠讓科學家瞭解到細胞和分子的運作方式，從而設計出良好的介入治療方式。在未來，回春療法很可能不再是科幻情節而已！
在寫這本書時，作者也未必預料到這個科學突破這麼快到來吧？他果然是位先知，能夠預料到不久的未來，我們確實有可能並且應該治療老化。這本書將會讓我們人生中最重要的一個歷程，有了更清晰的瞭解，並且也在想法上有所啟發！
注1：Ocampo et al. In vivo amelioration of age-associated hallmarks by partial reprogramming. Cell, 2016 DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.052
本文為《端粒酶革命：扭轉老化的關鍵》（The Telomerase Revolution）審訂序。
發表文章
沒有留言:
張貼留言