叛變的細胞

近年有不少年紀相當輕的名人罹癌過世，讓人談癌色變。據說我那老菸槍老爸，終於戒菸成功了，就是親眼見到好友肺癌末期，於是嚇到馬上把菸丟到垃圾桶，然後一根都再也不敢碰了。

我也有好幾位朋友，相續罹患不同的癌症，因為對死亡的重大恐懼，我都沒勇氣去探望他們，一直逃避到他們離世。當然，我也不能保證自己永遠不會罹癌，因為男人有三分之一到二分之一的機會罹癌，女性朋友好一些，也有四分之一到三分之一的機會。癌症已是國人十大死因之首，排名第二的心臟疾病都還不到癌症一半的死亡人數哦！

就因為癌症已成了這個時代最常見的致命疾病，所以癌症研究也一直是生物醫學最熱門的領域，我們不能說這幾十年內沒有獲得重大的進展，那為何癌症仍然是我們最難攻克的疾病之一呢？

其實，說癌症是一種疾病，並不正確！癌症，其實是幾百種疾病的統稱，共同點只是細胞不正常增生，且這些增生的細胞可能侵犯身體的其他部分。對能量的高需求，讓癌細胞轉為用無氧呼吸這種效率較差的代謝方式，然後猛烈得和組織器官的正常細胞搶奪養份，導致多重器官衰竭。我們面對這樣的萬病之王，究竟為何常常束手無策呢？

癌症的治療，不外是手術切除、放射線治療和化學治療，用意不外是把癌細胞從體內趕盡殺絕。這三種療法，也常常是合併使用，多管齊下的，試圖讓身體徹底擺脫癌症的摧殘。如果及早發現，不少癌症可能可以被治癒，雖然以上方法常常是殺敵一千、自損八百。愈早期發現，惡性腫瘤就愈有可能還長在一個器官中，治療成功的機會愈大。如果腫瘤轉移到了其他器官，那就更加棘手。

近年，也有一些標靶藥物的問世，針對造成特定癌症的基因突變，一度被寄於高度的厚望，甚至曾被認為能夠終結癌症，而且只要選對藥物，對已轉移的癌症也應該有效。然而，一切美好的願望也一再落空，無論是傳統療法也好，標靶治療也好，大家可能都聽說不少復發的案例吧？那些復發的案例，往往再用原先的療法就會成效不彰。我們難道又要進入一個又一個死胡同嗎？

我們有機會戰勝癌症嗎？這本非常具啟發性的好書《造反的細胞：生命最古老的叛變，癌症治療的最新演化出路》（Rebel Cell: Cancer, Evolution, and the Science of Life）就要帶我們探究癌症究竟從何而來？對付癌症，我們還有什麼可能的新思維？書中提到的觀念對許多醫學家來說可能頗為新穎，甚至大膽顛覆，可是很可能在未來十年慢慢成為主流哦！就像當年微生物對人體健康的重要性，以及利用微生物來進行治療，十幾年前我詢問不少醫藥領域的朋友，他們都覺得匪夷所思，可是現在早已成了常識。






我們都知道，除了少數病毒傳染的癌症，絕大多數癌症都是體細胞產生基因突變的結果。為何我們會有體細胞造反叛變，然後短視近利地無限制複製到一起同歸於盡呢？當然，我們都能把這一切都歸咎到DNA複製的不完美。癌症通常被描述為現代生活方式導致的一種疾病，是我們日益久坐不動、狂嗑加工食品和接觸環境污染的結果。其實，古人也會罹患癌症，現代醫學家也能從古籍中找到可能罹癌的證據，一些古埃及木乃伊也發現過腫瘤。人類並非唯一會罹患癌症的動物，寵物飼主也都知道貓狗有可能會長惡性腫瘤，化石的證據也顯示恐龍也會長骨癌等等。

《造反的細胞》作者凱特．艾尼博士（Dr. Kat Arney），卻要從最根本告訴我們，癌症在演化上，就是多細胞生物的代價之一。動物，基本上一定是多細胞的，我們演化自單細胞的原生生物。動物、真菌、藻類、植物的多細胞形態，是趨同演化來的。多細胞生物，所有細胞都要交出自主權和生殖權，僅有生殖細胞能夠傳宗接代。尤其是組織器官高度分化的動物，所有細胞都要高度分工地各司其職，我們演化出各種方式來確保沒有細胞會肖想隨意擴張地盤這回事。然而，較晚演化出的複雜機制，必須完美地合作無間，有時仍不敵更古老的天性，突變後就產生巧取豪奪的細胞。

如同前述，癌症不是一種疾病，而是好幾百種疾病的統稱。拜DNA定序技術的日新月異所賜，我們現在不僅可以花費僅僅幾萬元新台幣，而非當初的幾百億美元，就能為一個人做全基因體定序，也還能夠為單一顆細胞進行同樣工作。於是，我們就能夠把一顆腫瘤打散，然後一顆一顆癌細胞分離後再萃取出DNA送去定序。結果，我們更發現，原來一顆腫瘤的每一顆細胞，都可能有其獨特的突變，整顆腫瘤的遺傳多樣性異常地高。正如托爾斯泰（Лев Толстой，Leo Tolstoy，1828－1910）在《安娜．卡列尼娜》（Анна Каренина）的開場白說的：「幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸」。原來，基因突變造成癌症，而癌化後的細胞更加容易突變。甚至，癌細胞的基因體不穩定到染色體都可能有大量變異，例如斷裂和融合。原來，腫瘤在病患體內，也能夠演化到最初的癌細胞都識不出來的地步。

當我們利用傳統化療也好，標靶治療也好，只要有那麼幾顆癌細胞沒被殺死，就會上演尼采（Friedrich Nietzsche，1844－1900）的名句，「凡殺不死我的，必使我更強大」，等待若干年後，這些倖存的癌細胞捲土重來形成新的惡性腫瘤後，它們剛好就是那極少數有一定抗藥性的細胞，原本的藥物對它們可能徒勞無功，於是病狀也無力回天了。這種抗藥性的天擇，我們不是早就在病毒、細菌、害蟲身上見識過了嗎？於是，花費巨資研發出的新藥，在癌症病人體內一再篩選出抗藥性頑強的癌細胞。

抗藥性，無論對病毒、細菌、害蟲來說，都是有其代價的，在沒有藥物進行強力天擇的狀況下，有抗藥性的個體往往競爭不過其他個體，因為那樣的突變往往可以算是缺陷。可是高濃度的藥物，對大部分個體作了強力的清除，那些原本有缺陷的個體，雖然也奄奄一息，可是只要仍一息尚存，就有機會東山再起。因此，要一勞永逸地讓病人擺脫癌症的糾纏，可能不是一味施用高濃度的化療藥物，更甭提那樣對病患本身造成的各種強力副作用。

在基礎醫學的領域，開始有不少研究人員轉變思路，利用生態演化的思維，把癌細胞當作田野中的生物來探討有效生態族群控制的方法，利用演化生物學的思維模擬出究竟天擇的力量要有多大，能夠消滅大部分癌細胞的同樣，卻不致於篩選出有抗藥性的癌細胞。換言之，我們可能無法再對惡性腫瘤趕盡殺絕的話，我們要如何和癌細胞共存。《造反的細胞》書中，就提出一些實際的案例，讓我們見識到，在利用癌症指標調整藥物濃度，讓一些癌細胞在體內共存後，病患的生活品質不僅更佳，也可能讓癌細胞僅造成有限的困擾。

當然，這顛覆了許多過去癌症治療的思維，同時對醫師和病患來說，也可能難以接受。病患必須學習與癌症共存，並且可能和醫師和家屬一起質疑，為何新療法不會根絕他們體內的腫瘤，反而要說服他們留下活路給可恨的癌細胞。對醫師來說，不幫病患根除癌症也頗難接受，同時不斷調整濃度的方式，在操作上也不輕鬆，除非有人工智慧等新科技的介入。

因此，只有當使用新療法的案例增加了，病患在更有生活品質的同時，癌症也控制在不太影響健康的狀況下一段時間，醫療市場才可能慢慢轉為新的治療模式。這樣的療法，對一般生技製藥公司也有利，因為過去他們只注重推出能夠強力殺死癌細胞的藥物，把殺傷力較低的淘汰，可是在與癌症共存的思維下，那些較低殺傷力的癌症藥物反而可以輪番上陣，甚至還形成新興的雞尾酒療法，綜合幾種殺傷力較低的藥物讓癌細胞難以演化出抗藥性。其實，在讀這本《造反的細胞》之前，我早已聽說一些「與癌細胞共存」的概念了，顯然這樣的療法是可能逐漸成為常態的。

每當一個領域開始對一些老問題無計可施時，從其他領域尋找方法往往是注入活水的一種好方法。傳統上，我們以為基礎的生態學和演化生物學只是滿足人們的好奇心，對醫學毫無幫助，甚至我也曾聽說，有些醫學院或醫科大學，在系所評鑑委員會變更後，就把生態演化相關的課程刪除，甚至在普通生物學也都不教了。我在大學教授普通生物學時，也收到一些想要往生物醫學發展的學生的教學評鑑指出應該要刪去生態演化的部分不教的想法。這樣的作法無疑是固步自封、畫地為牢的！用演化生物學認識疾病如傳染病、癌症等等的起源，在歐美已方興未艾，並且發展出演化醫學（Evolutionary Medicine）這個領域，癌症演化（cancer evolution）的研究在許多頂尖科學和醫學期刊也陸續登場，我們什麼時候才跟得上世界呢？




本文原刊登於閱讀最前線【GENE思書軒】