基因編輯大革命

大學時看過一部好萊塢電影《千鈞一髮》（GATTACA），描述未來人類世界中，一般公民都能訂製優良基因的後代，靠自然生育生下的後代都是賤民（in-valids）（沒錯，我是說在座的各位都是賤民）。

男主文生（Vincent Freeman）是因為爸媽慾火焚身生下的，天先就是賤民，他弟弟則是用遺傳工程誕生。文生天生帶有幾項缺陷，包括弱視、情緒化及短命等等，但是他夢想成為太空人，為了達成心願，他假冒前游泳健將傑洛米（Jerome Eugene Morrow）混進太空公司。後者因為一次意外導致癱瘓，把優良基因證明賣給文生。

文生偷天換日地通過各種測試，獲得登上太空船的機會。他愛上美麗的艾琳娜（Irene Cassini），她則因為心臟病而不能執行太空任務。就在文生要展開宇宙之旅的前一個星期，該項太空任務的指揮官遭人謀殺，所有太空人都是嫌疑犯，文生被迫接受更嚴格的基因檢驗，真實身份面臨被揭穿的危機⋯⋯





看了這部被片名耽誤的勵志電影，我很感動，因為我也是天生一堆殘缺、飽受歧視和霸凌長大的。不過很慶幸的是，電影中隨心所欲更改編輯人類基因的科技，在我成長時還不存在，而身為分子生物學家，我很清楚要精準編輯基因有多困難。好幾年前親朋戚友問我身為遺傳學家，為何要白天做雞、晚上做鴨，而不好好用心地把人類改造成超人時，我心中總認為反正我們不可能做到，隨便打打嘴炮就好。然而，這幾年的幾個新聞，讓我們不得不面對：改造人類基因真的可能是家常便飯了。

首先是中國廣州中山大學的黃軍就等人在2015年利用CRISPR基因編輯技術改造人類胚胎的基因，這個轟動一時的研究，原本是會投稿頂尖的科學期刊《自然》（Nature）或《科學》（Science）的，不過據說因為生物倫理的疑慮，被這兩家期刊拒刊，於是就刊登在較名不見經傳的《蛋白質及細胞》（Protein & Cell），但仍引起軒然大波。當時大家都覺得，利用CRISPR基因編輯技術改造人類的日子似乎不再遙不可及了。

2018年10月的一個晚上，一對早產雙胞胎女嬰露露和娜娜通過緊急剖腹產手術降生。她們並非普通的雙胞姊妹，中國南方科技大學的賀建奎，利用了CRISPR基因編輯技術對她們進行過基因改造，試圖防範愛滋病，此舉震驚全球。賀建奎很快就被美國《時代雜誌》（Time）選進2019年全球百大最具影響力人物榜，但他的作為同時引起全球學術界的憤怒，讓很多人懷疑中國的倫理道德標準是否是遺世獨立。

賀建奎不久就被查水錶了──中國政府官方調查認為，賀建奎為「追逐個人名利，自籌資金，蓄意逃避監管，私自組織有關人員」，實施國家明令禁止的以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動；他通過他人「偽造倫理審查書」；為規避愛滋病病毒攜帶者不得實施輔助生殖的相關規定，「策劃他人頂替」志願者驗血，指使個別從業人員違規在人類胚胎上進行基因編輯並植入母體。並且認定他的行為嚴重違背倫理道德和科研誠信，嚴重違反國家有關規定，在國內外造成惡劣影響。中國政府將對賀建奎及涉事人員和機構依法依規嚴肅處理，涉嫌犯罪的將移交公安機關處理。胡搞成這樣還那麼高調囂張，奇葩啊！

賀建奎被學界稱作「CRISPR流氓」，他所使用的CRISPR基因編輯技術，是由法國科學家夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）、美國科學家道納（Jennifer A. Doudna）和美國華裔科學家張鋒（Feng Zhang）等人共同發明的，他們因此獲頒2016年的唐獎生技醫藥獎，也是未來的諾貝爾生理醫學獎的大熱門。

道納指責賀建奎這一不計後果的實驗，不僅打破了科學、醫學和道德規範，且在醫學上也本無必要。她發表聲明，質疑賀建奎的研究並未經過同儕審查，並強調，各國科學家早在2015年國際人類基因組編輯峰會就達成共識，現階段要將CRISPR應用在人體上還「言之過早」。 （12/17/2019註：麻省理工學院（MIT）聲稱在今年早些時候，收到這項基因編輯研究的內部文件，並請教4位專家一同審閱這份資料。近日MIT將擷選的內容公諸於世，聲稱賀建奎先前的主張是欺騙外界。「CCR5-Δ32」而先天擁有對藉由CCR5入侵人體的「R5型HIV病毒」的免疫能力。賀建奎便聲稱，他們複製了這種突變基因。然而MIT的研究結果指出，他們根本沒有複製CCR5-Δ32基因，而是使用自行創造、效果不明確的基因編輯，恐怕對免疫愛滋病根本沒有效果， 這些編輯更可能對這對雙胞胎造成意料外的後果 。）

CRISPR基因編輯技術究竟是什麼通天大聖啊？作為CRISPR基因編輯技術的發明人之一，任教於加州大學伯克萊分校的道納和研究伙伴山繆爾．史騰伯格（Samuel H. Sternberg）在半自傳《基因編輯大革命：CRISPR如何改寫基因密碼、掌控演化、影響生命的未來》（A CRACK IN CREATION: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution）中，娓娓道出研發的過程。




基本上，CRISPR原本是自然界中細菌的一種免疫系統。噬菌體之類的病毒，是細菌的天敵，讓細菌無力招架，是優酪乳業者之痛。食品科學家發現：原來細菌的字典裡沒有放棄，因為已鎖定病毒，細菌從不寫空白的日記，日記裡全是病毒。經過科學家的巧思，利用這種系統的定位與切割功能，把它變成簡單、便宜又有效的基因編輯工具。如今我們可以用CRISPR編輯許多生物DNA上的字母，幾乎隨心所欲。

短短幾年間，我們不斷聽聞科學家用CRISPR基因編輯技術製造出能夠抵抗病害的水稻、無法傳播瘧疾的蚊子、不再長角的牛等等，並有望開發出治療癌症、遺傳疾病及愛滋病等疾病的療法等等。甚至有科學家正在讓滅絕的猛獁象、旅鴿復活等等。因為這個技術實在太方便了，不管喜歡與否，或者政策製定再延宕與否，一定會有人在世界的某個角落一再偷偷摸摸地用來訂製人類，甚至是病源體！與其天真地寄託於人的良善，還不如先下手地製訂標準和倫理規範，在可控的範圍允許操作。

《基因編輯大革命》中，道納分享了她作為一位科學家，一路走來的心路歷程。因為CRISPR基因編輯技術實在太好用了，對基礎研究和生物科技帶來很大的變革，所以作者花費不少篇幅探討CRISPR基因編輯技術帶來的種種生物倫理問題，這本書也讓人見視到發明革命性技術的科學家，針對該技術帶來的風險並不避諱，而且對該發明的未來有什麼樣的責任感。

頂尖醫學期刊《自然醫學》（Nature Medicine）近期發表的一篇論文指出，因自然變異而攜帶賀建奎改造基因的人，很可能英年早逝，這對賀建奎醜聞火上加油。賀建奎針對一種名為CCR5的基因進行改造，該基因對免疫系統的功能非常重要，也是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染細胞的渠道。改造CCR5基因讓該渠道受阻，故可抵抗HIV。然而，CCR5也活躍於大腦，令人類抵抗其他病毒感染，尤其是流感。加州大學伯克萊分校的尼爾森（Rasmus Nielsen）等人分析了英國近四十一萬人的樣本。結果顯示，體內只帶有CCR5變異基因的人，在七十八歲之前死亡的可能性比其他人高了兩成（12/17/2019註：這篇論文因使用了英國健保不準確的資料而導致結論不成站而撒稿了）。因此，我們很難預測基因編輯會對雙胞胎女孩產生什麼負面影響。這也是為何基因編輯技術無論精準與否，都不該用在改造人類，除非用來治療絕症，否則我們難以判斷基因的哪些改變會有意料之外的後果。

天生我材必有用，地表上從二十萬年智人演化出來後，從來就沒有完美的人類存在過，現在沒有，未來也永遠沒有，不信請讀讀《人類這個不良品：從沒用的骨頭到脆弱的基因》（Human Errors：A Panorama of Our Glitches, from Pointless Bones to Broken Genes）。而人類的各種變異，都是多樣性的體現。在生物學的世界，最完美的事只有一件，那就是多樣性愈高愈好。

雖然是本好書，但是《基因編輯大革命》仍有兩大問題，一是針對基因編輯技術研發的來龍去脈和難度等等的說明不足，另外一個問題是道納對其中涉及的專利戰避重就輕地忽略。這兩大問題，剛好在中國浙江大學的王立銘的好書《上帝的手術刀：基因編輯懸疑簡史》中可以補足，畢竟旁觀者清啊，因此建議兩本書要一起讀，才能掌握全局。

在《上帝的手術刀》 中，揭示的專利戰，灑狗血程度不下八點檔。麻省理工學院（MIT）的張鋒也是CRISPR應用的重要推手之一，MIT目前在CRISPR技術的專利戰上取得先機，因為他們多花了區區的七十美元做快速審批，儘管MIT的專利申請比加州大學晚了足足七個月。

同樣提交專利申請的加州大學和維也納大學跟MIT的法律戰已開打，現在暫時是MIT保持領先，但是要如何判斷是誰先想到CRISPR的應用價值，並不是一件簡單的事，鹿死誰手還很難說。道納事實上也是身陷在這場專利戰中，只是可能為了避免更多的爭議因此蜻蜓點水而已？

CRISPR的發現和應用也顯示，我們對生命科學世界的探索愈深愈廣，總會帶來不少驚喜，所以本來就不該劃地自限，功利地要求科學家一定得做什麼對社會有直接貢獻的研究，大力贊助純好奇心出發的基礎研究，才是造福人類的正道！否則全世界最頂尖的幾百打腦袋想破頭，都不會想到原來細菌還有這招！保育繽紛多彩的生物世界，也是為我們的未來儲備更多寶貴的資源！




本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】。