生命中美好的動態平衡

生命現象究竟是怎麼一回事呢？

在《生物與非生物之間：所謂生命，究竟是什麼？一位生物科學家對生命之美的15個追問與思索》（生物と無生物のあいだ）裡，日本青山學院大學教授福岡伸一，用半自傳的方式同時勾勒出分子生物學研究和生命的分子現象，對生命科學的門外漢來說，可以吸收一些分子生物學的知識；對有心想要就讀生命科學（尤其是分子生物學）方面的高中生，可以稍微看看是否真的對分子生物學感興趣；對想要唸研究所的學生，可以稍微看看生命科學研究是怎麼一回事。

福岡伸一舉了「動態的平衡狀態」為例，指出「我們吃進身體的分子，會在瞬間散布至全身，之後短暫停留在某處，接著又在一瞬間離開我們的身體。換言之，我們生命體的身體並非如塑膠模型般，由靜態的零件組成的分子機械，而是成立於零件本身的動態之中。」他認為根據「動態平衡」論，能夠讓我們思考如何區分生物與非生物，以及我們生命觀的演變。從這個「動態平衡」中，也再次驗證了「諸行無常」，所有生命不過都是因緣暫時俱足聚合而生的。

在《生物與非生物之間》後半部，福岡伸一介紹了他那幾年艱辛的博士後研究員生涯，指出他在美國過的像是奴隸般的生活，還要面對競爭者的壓力。其實生命科學研究，尤其是競爭激烈的分子生物學和生物醫學，都很難避免要面對艱辛的研究環境，而像我們這樣還選擇投身而入的，無非只是為了尋求有重大發現時的感動，還有期待為人類作出實際的貢獻。

近幾十年來醫學上的許多重大突破，像是新藥的研發、新診斷或治療方法的發明和疾病成因的瞭解，都是建立在許許多多在實驗室沒日沒夜辛勤工作的基礎科學研究人員的貢獻上。生命科學家艱苦辛勞地在作出很大的付出和貢獻時，還要忍受社會大眾、政界和其他學界對我們的誤解，以為在做基礎研究無法對人類作出實際的貢獻。

可是實際舉例來說，今天對癌症的瞭解，絕大部分知識都是建立在研究大腸桿菌、酵母菌、果蠅、線蟲等不起眼小生物上乍看之下無聊的性狀的。如果沒人去研究果蠅遺傳和突變，還有酵母菌的細胞週期，以及線蟲的細胞自戕，可能就無法瞭解許多訊號傳遞的路徑和分子，就不能瞭解癌症的致病原因，也就不可能研發出所謂的標靶藥物。

《生物與非生物之間》之中提到的，也只是我們對生命現象極為膚淺的理解而已。而且《生物與非生物之間》也僅提到生命科學的一部分而已，因為生命科學還有同樣非常有趣的生態學、族群生物學和演化生物學，是從更寬廣的角度來探討生命和生命之間，還有生命與環境之間的精彩互動。對這些互動的探討，是瞭解我們之所以擁有書中提到的分子和分子機制所不可或缺的！




本文為《生物與非生物之間：所謂生命，究竟是什麼？一位生物科學家對生命之美的15個追問與思索》（生物と無生物のあいだ）推薦序

基因編輯大革命

大學時看過一部好萊塢電影《千鈞一髮》（GATTACA），描述未來人類世界中，一般公民都能訂製優良基因的後代，靠自然生育生下的後代都是賤民（in-valids）（沒錯，我是說在座的各位都是賤民）。

男主文生（Vincent Freeman）是因為爸媽慾火焚身生下的，天先就是賤民，他弟弟則是用遺傳工程誕生。文生天生帶有幾項缺陷，包括弱視、情緒化及短命等等，但是他夢想成為太空人，為了達成心願，他假冒前游泳健將傑洛米（Jerome Eugene Morrow）混進太空公司。後者因為一次意外導致癱瘓，把優良基因證明賣給文生。

文生偷天換日地通過各種測試，獲得登上太空船的機會。他愛上美麗的艾琳娜（Irene Cassini），她則因為心臟病而不能執行太空任務。就在文生要展開宇宙之旅的前一個星期，該項太空任務的指揮官遭人謀殺，所有太空人都是嫌疑犯，文生被迫接受更嚴格的基因檢驗，真實身份面臨被揭穿的危機⋯⋯





看了這部被片名耽誤的勵志電影，我很感動，因為我也是天生一堆殘缺、飽受歧視和霸凌長大的。不過很慶幸的是，電影中隨心所欲更改編輯人類基因的科技，在我成長時還不存在，而身為分子生物學家，我很清楚要精準編輯基因有多困難。好幾年前親朋戚友問我身為遺傳學家，為何要白天做雞、晚上做鴨，而不好好用心地把人類改造成超人時，我心中總認為反正我們不可能做到，隨便打打嘴炮就好。然而，這幾年的幾個新聞，讓我們不得不面對：改造人類基因真的可能是家常便飯了。

首先是中國廣州中山大學的黃軍就等人在2015年利用CRISPR基因編輯技術改造人類胚胎的基因，這個轟動一時的研究，原本是會投稿頂尖的科學期刊《自然》（Nature）或《科學》（Science）的，不過據說因為生物倫理的疑慮，被這兩家期刊拒刊，於是就刊登在較名不見經傳的《蛋白質及細胞》（Protein & Cell），但仍引起軒然大波。當時大家都覺得，利用CRISPR基因編輯技術改造人類的日子似乎不再遙不可及了。

2018年10月的一個晚上，一對早產雙胞胎女嬰露露和娜娜通過緊急剖腹產手術降生。她們並非普通的雙胞姊妹，中國南方科技大學的賀建奎，利用了CRISPR基因編輯技術對她們進行過基因改造，試圖防範愛滋病，此舉震驚全球。賀建奎很快就被美國《時代雜誌》（Time）選進2019年全球百大最具影響力人物榜，但他的作為同時引起全球學術界的憤怒，讓很多人懷疑中國的倫理道德標準是否是遺世獨立。

賀建奎不久就被查水錶了──中國政府官方調查認為，賀建奎為「追逐個人名利，自籌資金，蓄意逃避監管，私自組織有關人員」，實施國家明令禁止的以生殖為目的的人類胚胎基因編輯活動；他通過他人「偽造倫理審查書」；為規避愛滋病病毒攜帶者不得實施輔助生殖的相關規定，「策劃他人頂替」志願者驗血，指使個別從業人員違規在人類胚胎上進行基因編輯並植入母體。並且認定他的行為嚴重違背倫理道德和科研誠信，嚴重違反國家有關規定，在國內外造成惡劣影響。中國政府將對賀建奎及涉事人員和機構依法依規嚴肅處理，涉嫌犯罪的將移交公安機關處理。胡搞成這樣還那麼高調囂張，奇葩啊！

賀建奎被學界稱作「CRISPR流氓」，他所使用的CRISPR基因編輯技術，是由法國科學家夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）、美國科學家道納（Jennifer A. Doudna）和美國華裔科學家張鋒（Feng Zhang）等人共同發明的，他們因此獲頒2016年的唐獎生技醫藥獎，也是未來的諾貝爾生理醫學獎的大熱門。

道納指責賀建奎這一不計後果的實驗，不僅打破了科學、醫學和道德規範，且在醫學上也本無必要。她發表聲明，質疑賀建奎的研究並未經過同儕審查，並強調，各國科學家早在2015年國際人類基因組編輯峰會就達成共識，現階段要將CRISPR應用在人體上還「言之過早」。 （12/17/2019註：麻省理工學院（MIT）聲稱在今年早些時候，收到這項基因編輯研究的內部文件，並請教4位專家一同審閱這份資料。近日MIT將擷選的內容公諸於世，聲稱賀建奎先前的主張是欺騙外界。「CCR5-Δ32」而先天擁有對藉由CCR5入侵人體的「R5型HIV病毒」的免疫能力。賀建奎便聲稱，他們複製了這種突變基因。然而MIT的研究結果指出，他們根本沒有複製CCR5-Δ32基因，而是使用自行創造、效果不明確的基因編輯，恐怕對免疫愛滋病根本沒有效果， 這些編輯更可能對這對雙胞胎造成意料外的後果 。）

CRISPR基因編輯技術究竟是什麼通天大聖啊？作為CRISPR基因編輯技術的發明人之一，任教於加州大學伯克萊分校的道納和研究伙伴山繆爾．史騰伯格（Samuel H. Sternberg）在半自傳《基因編輯大革命：CRISPR如何改寫基因密碼、掌控演化、影響生命的未來》（A CRACK IN CREATION: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution）中，娓娓道出研發的過程。




基本上，CRISPR原本是自然界中細菌的一種免疫系統。噬菌體之類的病毒，是細菌的天敵，讓細菌無力招架，是優酪乳業者之痛。食品科學家發現：原來細菌的字典裡沒有放棄，因為已鎖定病毒，細菌從不寫空白的日記，日記裡全是病毒。經過科學家的巧思，利用這種系統的定位與切割功能，把它變成簡單、便宜又有效的基因編輯工具。如今我們可以用CRISPR編輯許多生物DNA上的字母，幾乎隨心所欲。

短短幾年間，我們不斷聽聞科學家用CRISPR基因編輯技術製造出能夠抵抗病害的水稻、無法傳播瘧疾的蚊子、不再長角的牛等等，並有望開發出治療癌症、遺傳疾病及愛滋病等疾病的療法等等。甚至有科學家正在讓滅絕的猛獁象、旅鴿復活等等。因為這個技術實在太方便了，不管喜歡與否，或者政策製定再延宕與否，一定會有人在世界的某個角落一再偷偷摸摸地用來訂製人類，甚至是病源體！與其天真地寄託於人的良善，還不如先下手地製訂標準和倫理規範，在可控的範圍允許操作。

《基因編輯大革命》中，道納分享了她作為一位科學家，一路走來的心路歷程。因為CRISPR基因編輯技術實在太好用了，對基礎研究和生物科技帶來很大的變革，所以作者花費不少篇幅探討CRISPR基因編輯技術帶來的種種生物倫理問題，這本書也讓人見視到發明革命性技術的科學家，針對該技術帶來的風險並不避諱，而且對該發明的未來有什麼樣的責任感。

頂尖醫學期刊《自然醫學》（Nature Medicine）近期發表的一篇論文指出，因自然變異而攜帶賀建奎改造基因的人，很可能英年早逝，這對賀建奎醜聞火上加油。賀建奎針對一種名為CCR5的基因進行改造，該基因對免疫系統的功能非常重要，也是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染細胞的渠道。改造CCR5基因讓該渠道受阻，故可抵抗HIV。然而，CCR5也活躍於大腦，令人類抵抗其他病毒感染，尤其是流感。加州大學伯克萊分校的尼爾森（Rasmus Nielsen）等人分析了英國近四十一萬人的樣本。結果顯示，體內只帶有CCR5變異基因的人，在七十八歲之前死亡的可能性比其他人高了兩成（12/17/2019註：這篇論文因使用了英國健保不準確的資料而導致結論不成站而撒稿了）。因此，我們很難預測基因編輯會對雙胞胎女孩產生什麼負面影響。這也是為何基因編輯技術無論精準與否，都不該用在改造人類，除非用來治療絕症，否則我們難以判斷基因的哪些改變會有意料之外的後果。

天生我材必有用，地表上從二十萬年智人演化出來後，從來就沒有完美的人類存在過，現在沒有，未來也永遠沒有，不信請讀讀《人類這個不良品：從沒用的骨頭到脆弱的基因》（Human Errors：A Panorama of Our Glitches, from Pointless Bones to Broken Genes）。而人類的各種變異，都是多樣性的體現。在生物學的世界，最完美的事只有一件，那就是多樣性愈高愈好。

雖然是本好書，但是《基因編輯大革命》仍有兩大問題，一是針對基因編輯技術研發的來龍去脈和難度等等的說明不足，另外一個問題是道納對其中涉及的專利戰避重就輕地忽略。這兩大問題，剛好在中國浙江大學的王立銘的好書《上帝的手術刀：基因編輯懸疑簡史》中可以補足，畢竟旁觀者清啊，因此建議兩本書要一起讀，才能掌握全局。

在《上帝的手術刀》 中，揭示的專利戰，灑狗血程度不下八點檔。麻省理工學院（MIT）的張鋒也是CRISPR應用的重要推手之一，MIT目前在CRISPR技術的專利戰上取得先機，因為他們多花了區區的七十美元做快速審批，儘管MIT的專利申請比加州大學晚了足足七個月。

同樣提交專利申請的加州大學和維也納大學跟MIT的法律戰已開打，現在暫時是MIT保持領先，但是要如何判斷是誰先想到CRISPR的應用價值，並不是一件簡單的事，鹿死誰手還很難說。道納事實上也是身陷在這場專利戰中，只是可能為了避免更多的爭議因此蜻蜓點水而已？

CRISPR的發現和應用也顯示，我們對生命科學世界的探索愈深愈廣，總會帶來不少驚喜，所以本來就不該劃地自限，功利地要求科學家一定得做什麼對社會有直接貢獻的研究，大力贊助純好奇心出發的基礎研究，才是造福人類的正道！否則全世界最頂尖的幾百打腦袋想破頭，都不會想到原來細菌還有這招！保育繽紛多彩的生物世界，也是為我們的未來儲備更多寶貴的資源！




本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】。

酌古準晶

女友說求婚時，我絕對不能用鑽戒。因為一來太沒新意，實在是老哏；二來在戒指上的鑽石似乎沒啥用處（難不成用來割玻璃？）；三來鑽石其實不算稀有，只是被商人炒作而炒高價格；四來，很多鑽石的開採和收購很不人道，沒聽過「血鑽石」嗎？

鑽石，不過是幾乎純的碳元素而已，和石墨、煤炭最大的區別是，鑽石中的碳組成了晶體！晶體中每個碳原子都與另外四個相鄰的碳原子形成共價鍵，構成了正四面體，是目前已知最硬的天然物質。鑽石除了可以被商人炒作，在工業上可以製作鑽探用的探頭和磨削工具。我碩士班時也常使用鑽石刀來製作在電子顯微鏡下觀察的細胞切片。

既然不能用鑽戒，那我該用什麼真正名貴的寶石戒指來求婚呢？讀了這本精采到不行的科普好書，我恍然大悟，如果能弄到一顆天然的準晶鑲在戒指上，那保證絕對舉世無雙、獨一無二！

準晶是介於晶體和非晶體之間的固體，人工製造的準晶是三十五年前才在實驗室中被發現的，而天然準晶，也要到十年前才被發現。想到這裡，我心裡也不禁有點小小的激動！但是，更令人激動的是，這麼天才的創意，是「不可能」的！只是不知是否是《第二種不可能：天然準晶的非凡探索》（The Second Kind of Impossible: The Extraordinary Quest for a New Form of Matter）作者保羅．史坦哈特（Paul J. Steinhardt）說的「第二種不可能」？那是根據某些假設才被判定的「不可能」。

為何說不可能呢？因為史坦哈特為了尋找天然準晶的故事，跌宕起伏、峰迴路轉、柳暗花明！不需要任何對物理、化學、材料科學的愛好和了解，都能在讀這本科普好書時，就像讀了本精采絕倫的科技驚悚小說一樣，令人廢寢忘食！

史坦哈特和他的伙伴，早在第一個人工製造的準晶意外被發現前，就提出了準週期的特殊原子排列模型。當以色列材料科學家丹．謝特曼（Dan Shechtman）發現了傳統的晶體局限定理無法解釋的五重對稱繞射圖案時，他們的理論能夠很好的解釋那個「禁忌」的現象，即使遭到德高望重的諾貝爾獎得主鮑林（Linus Pauling, 1901-1994）等科學界大佬的一再質疑和挑戰，他們仍愈戰愈勇。

後來中央研究院院士蔡安邦教授（1958-2019）在日本東北大學發現了急速冷卻製成的樣品經過適當的熱處理可得到完美的準晶，在最先製作出鋁—銅—鐵準晶後，他也陸續製作出更多樣的準晶。準晶在工業上也開始開發出各種新用途，例如製作耐用的不沾鍋。準晶的發現，讓謝特曼榮獲了諾貝爾化學獎。史坦哈特對此僅是輕輕帶過，所以不知他是否有與諾貝爾獎失之交臂的感覺。

然而，科學研究生涯被科學怪才費曼（Richard P. Feynman, 1918-1988）啟發的史坦哈特對準晶的痴迷，在書中一覽無遺。史坦哈特在宇宙學上早就卓有成就，在普林斯頓大學是地位崇高的愛因斯坦講座教授，這讓他的準晶研究似乎顯得有點「不務正業」。

他和長期合作者陸述義（Peter J. Lu）的不務正業，甚至讓後者在旅行時，意外地發現了伊斯蘭的細密鑲嵌也可能有類似的準週期結構，後來他們在伊朗的伊斯法罕（Isfahan）達布伊瑪目聖殿（Darb-i Imam）的吉里赫磁磚組成的密鋪發現了完美的準週期性，這個發現讓他們在頂尖的《科學》期刊（Science）上發表了論文。

在好奇心的不斷驅使下，他們開始想像自然界中是否也有可能存在天然的準晶。他和義大利礦物學家盧卡．賓迪（Luca Bindi）開始在博物館的收藏中瘋狂尋找天然準晶，在屢戰屢敗下仍屢敗屢戰，結果意外發現一個可能性，儘管仍有些同儕不認同，他們還是誠惶誠恐地發表了該發現。

為了更好地解釋那顆準晶的出處，他們四處打聽，過程也頗為離奇曲折，精采程度媲美優異的間碟電影。為了尋找更多天然準晶，史坦哈特決定踏上征途！這可不是比喻哦，是道道地地的征途！好不容易得到了匿名贊助者的慷慨資助，他在成功率微乎其微的情況下，組了一個探險長征隊，帶領多位頂尖科學家，遠離他在普林斯頓舒適的辦公室到人煙罕至的野外探險。他們打通了各種關係遠至俄國管制森嚴的偏遠堪察加半島，飽受堪察加棕熊、蚊蟲、苔原泥沼、天寒地凍的威脅辛勤工作。

史坦哈特等人那次有驚無險的長征，居然意外地讓他們發現了許多天文學的祕密！這一切的一切，像是那麼不可能的巧合，可是他們不懈的努力和熱情，又讓一切變得是那種非常不像是真的，可是萬一有種看似合理的方法來實現的話，卻非常值得追求的事情！

相信他們里程碑式的工作，會讓更多天然準晶被發現的，揭發更多我們連想都不曾想過的大自然奧祕。

不過我還是醒醒吧，先別找到一顆天然準晶才求婚⋯⋯


本文為《第二種不可能：天然準晶的非凡探索》（The Second Kind of Impossible: The Extraordinary Quest for a New Form of Matter）推薦序