上帝的基因手術刀

當初我主修謠傳會終生科科的生命科學系前，有個轟動全世界的大新聞「桃莉羊」，每次有朋友問我是不是深受啟發，我一律回答不是──我念生命科學的終極目標是為了複製出恐龍，真心不騙！在大學的課上我也公開宣佈：




都怪當時年紀小，被酷炫的科幻故事騙了。念了生命科學才發現，原來要做基因工程編輯DNA序列，並不是像用微軟Word插入文字那樣，用滑鼠移動游標、打字或複製貼上就好，而是要成天累月地在一堆管子盤子中把液體吸過來吸過去，用酵素等等把一段DNA接過來接過去，再轉到這株菌、那株病毒，再⋯⋯過程很艱辛複雜，也不像軟體那樣所見即所得，得用很多曠日費時的間接方式推測。而要進行這些工作，得在大學課堂和研究室修習不少基礎課程和實驗實作。

無論如何，現在做基因選殖和轉殖，在我們實驗室已是家常便飯。生命科學的進展一日千里，去年一個很重大的新聞，是中國南方科技大學副教授賀建奎的團隊利用基因編輯的技術，對一對雙胞胎嬰兒胚胎細胞的CCR5基因動手腳，那是白細胞表面的一種蛋白質，也是愛滋病毒入侵人體細胞的主要輔助受體之一。這使那對嬰兒獲得對部分愛滋病的免疫力，但幾乎遭到整個學術圈的譴責，英國頂尖科學期刊《自然》（Nature）更稱他是「基因編輯流氓」（CRISPR rogue）。

賀建奎這個轟動幾十億人之舉，也讓中國學術界遭到很大的壓力，全世界都因此質疑中國學術界的倫理是否完全淪喪，才會有人幹出這種逆天之事，結果沒多久，賀建奎就被查水錶了，現在似乎已被消失了。

今年三月初在《自然》刊登的最新研究指出，一名英國倫敦男性2003年確診罹患愛滋病，2012年開始接受抗反轉錄病毒藥物治療（antiretroviral therapy），並於同年罹患霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma），2016年5月接受幹細胞移植，結果從對愛滋病毒有抵抗力的捐贈者得到了罕見的突變基因「CCR5-delta 32」，能抵抗愛滋病毒感染。這名倫敦病患接受幹細胞移植後，持續十六個月接受藥物治療，2017年9月起停藥，經過一年半，他的體內仍未檢測出愛滋病毒。一般而言，愛滋病患一旦停藥，通常不到一個月，愛滋病毒就會捲土重來。

這是繼「柏林病人」後迄今為止全球第二例。醫學界相當矚目這個案例，對這項進展抱持非常正面的態度，甚至提出未來可以用基因編輯技術來讓修改後的CCR5治癒愛滋病病患。為何同樣是同一個基因CCR5，科學界對這兩個案例的態度卻截然不同呢？生命科學家究竟是如何修改基因的呢？基因改造會製造出怪物嗎？我們將能隨心所欲地訂製小孩嗎？

如果對這些問題好奇，這本《上帝的手術刀：基因編輯懸疑簡史》會提供很好的思考材料。和許多相關科普書籍不同的，這本《上帝的手術刀》是本入門門檻足夠低的好書，但又不會淺顯到讓生命科學相關科系出身的朋友感到無趣，入門、進階兩相宜，非常適合非生命科學出身的朋友來讀，也很適合當作大學分子生物學、遺傳學等課程的推薦書單。

對生命科學相關科系出生的朋友來說，基本上《上帝的手術刀》第一章可以整章跳過（前提是曾經有認真上過課）。《上帝的手術刀》只有五章，用了很多實例和故事講述基因編輯的歷史，也深入淺出地解釋了箇中的原理，榮獲吳大猷科學普及著作「金籤獎」，實至名歸。

《上帝的手術刀》作者王立銘博士任教於中國浙江大學生命科學研究院，千萬別把他和同名同姓外號「變態辣椒」的反共漫畫家搞錯了。王立銘博士畢業自北京大學，是美國加州理工學院的博士，還得過加州理工的最佳博士論文獎。浙江大學是中國最頂尖的大學之一，神經生物學家王立銘除了學術研究成果豐碩，在科普工作上也很有名，在對岸最大的知識付費APP「得到」開過科普課程《生命科學50講》和《眾病之王的解決方案》。

《上帝的手術刀》在第二章介紹基因療法的歷史。基因編碼了蛋白質的資訊，而蛋白質就是我們身體細胞中的奈米機器人。當有遺傳性疾病的病人，因為基因出了錯，就會出現各種生理或發育缺陷。基因治療，簡單來說，就是試圖把該基因好的版本，送入病人細胞內，讓正常的蛋白質能夠製造出來。

可是，就像我前頭說的，把基因送入細胞內，可不像微軟Word那樣用鍵盤或滑鼠複製貼上，必然需要一些媒介。在動物實驗中，把基因送入細胞，可以用顯微注射受精卵、用基因槍把帶有DNA版段的小珠子打入細胞，或者用電擊讓細胞開孔，然而這些方法在人體上都不適用。把基因弄進人體細胞結合到染色體中，最常用的方法是利用反轉錄病毒，這在我們實驗室是常見的實驗。

把反轉錄病毒用在實驗動物是一回事，把它們用在人身上又是另一回事。有個非常有名的案例，發生在我大學時期，那是1999年美國賓州大學進行的臨床實驗，病人注射病毒後，發生劇烈的免疫反應，結果很不幸地過世了。這個悲劇的事後調查發現了實驗人員的諸多不當，更糟的是澆熄了全球的基因治療熱潮。之後真正通過嚴苛臨床實驗的基因治療產品Glybera一直要到2012年才上市，這個治療罕見遺傳疾病——脂蛋白脂解酶缺乏症的療法，要價110萬歐元，昂貴得令人咋舌。

然而，對大多數遺傳疾病而言，最好的療法並非是直接把一個好的基因送入細胞內，那樣子太粗暴了，很難保證好的基因會不會因此造成另一個問題。就像一本書沒寫好，編輯也不會把一段好的文字隨意插入書的任意角落。大多數遺傳疾病，只是基因編輯錯了幾個字，只要把錯字改正即可，不需要暴力地插入整段文字。可是，又不能像用微軟Word那樣用「Ctrl+F」，要怎麼精準在基因體（基因組）的茫茫基因海中找到那段文字呢？

《上帝的手術刀》談到鋅手指蛋白（Zinc Finger），這是許多轉錄因子尋找特定DNA結合區域的方法，在所有大學分子生物學、細胞生物學、生物化學等課程一定會詳細提到。科學家聰明地想到在鋅手指蛋白動手腳的方法，然後結合上一個限製酶剪切DNA的剪刀部分，成了一個好用的工具。然而，使用這個方法的案例不多，因為商業應用的專利全數掌控在一家生技公司——聖加蒙公司（Sangamo Therapeutics）。

聖加蒙公司的專利部布局是精彩的商戰戰略，涉及專利保護的各種眉角和利弊了。這樣的專利戰，在《上帝的手術刀》中多次出場，灑狗血程度不下八點檔。用專利保護科學家辛勤的成果原本無可厚非，可是凡事都可能是雙面刃。生命科學的研究極其複雜，無論是基礎的或是應用的，發展日新月異的原因，是全球成千上萬實驗室積沙成塔的努力。當鋅手指核酸酶的專利掌控在一家公司手上，他們大可慢慢玩，那進展就實在有限。

《上帝的手術刀》的許多故事峰迴路轉，真正是柳暗花明又一村。鋅手指核酸酶的專利問題，讓一群科學家很頭痛，其中不少菁英也考慮乾脆繞過該專利的方法，但是另一個新技術橫空出世，那就是「神話」核酸酶（TALEN）。這個TALEN比起鋅手指核酸酶好用多了，不過在TALEN有機會大展身手前，又有另一個新技術橫空出世，那就是現在廣泛使用的CRISPR。

CRISPR原本是細菌的免疫系統。呃，細菌也有免疫力？想對付誰啊？原來細菌也怕噬菌體病毒，它們利用這個方法來記憶噬菌體病毒的遺傳資訊，以後有機會遇到就能先發制毒。CRISPR的發現，單純就是科學家的好奇心，剛開始沒人想到能用來幹嘛，如果當初各國政府僅允許科學家研究有用的問題，就不會有人發現這個機制了吧。

有聰明的科學家想到用這個方法進行基因編輯，2016年的唐獎就是頒給開發CRISPR技術的埃馬紐埃爾．夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）、珍妮弗．道納（Jennifer A. Doudna）和張峰。張峰也參與了TALEN技術的開發，現任教於麻省理工學院（MIT），MIT目前在CRISPR技術的專利戰上取得先機，因為他們多花了區區的七十美元做快速審批，儘管MIT的專利申請比加州大學晚了七個月。

同樣提交專利申請的加州大學和維也納大學跟MIT的法律戰已開打，現在暫時是張峰的團隊保持領先，但是要如何判斷是誰先想到CRISPR的應用價值，並不是一件簡單的事，鹿死誰手還很難說。對此專利戰，我們就搬板凳喝茶看戲吧，更重要的是，了解這些技術對我們有何影響。

我想，台灣社會的主流民意是反對基因改造的，也讓怕事的台灣政府一面禁止台灣農民種殖基改作物，另一方面卻開放美國的基改作物農產品進口。儘管不少環團反對，可是確實沒有嚴謹的科學證據顯示基改作物有害健康，許多常見有害食材例如精糖其實都不在禁止之列。

好吧，就讓我們姑且承認傳統的基因改造有其風險，可是諸如CRISPR等基因編輯技術，在學理上不管怎麼想，都應該比傳統基改更安全，甚至比傳統的育種更可靠！許多廣為接受的所謂傳統育種，其實都使用了放射線或突變劑來加速作物的突變，而我們很清楚突變是隨機的，即使讓作物突變得在經濟性狀上更優異，也難保其他基因不跟著發生突變而產生其他不明副作用或過敏原。而精準修改基因序列的基因編輯技術，都比隨機突變更受控、可靠和安全。

再回到前頭提到的愛滋病案例，為什麼賀建奎的「世界首例免疫愛滋病的基因編輯嬰兒在中國誕生」受到全世界譴責？我想這差別很明顯：用科技治療疾病是一回事，用來改造人類是另一回事。

就算賀建奎的研究不是在基因體編輯技術的人類實驗倫理問題有待釐清前就野蠻地搶先下手，用修改CCR5來預防愛滋病簡直是多此一舉，因為愛滋病不會輕易傳染，即使和愛滋病病人一起用餐、肢體接觸和游泳都不會傳染。要預防愛滋病其實一點也不難，就是在安全性行為和個人衛生上著手，除非搞不清楚狀況排斥性教育和衛生教育。還有，中國較流行的愛滋病毒主要是藉CXCR4受體進入細胞，改造CCR5預防愛滋病的動機更令人起疑。

關於賀建奎的真正動機，有人猜測是CCR5在一些研究中發現可能和腦的可塑性有關，他的終極目標或許是為了訂製出更聰明的娃吧？這當然純屬猜測，賀建奎的真正動機，或許會在公安機關的刑求下透露，但這也是國家機密了吧？提到訂製娃娃的倫理問題，可以讀讀《正義：一場思辨之旅》（Justice: What’s the Right Thing to Do?）作者邁可．桑德爾（Michael J. Sandel）的《訂製完美：基因工程時代的人性思辨》（The Case Against Perfection: Ethics in the Age of Genetic Engineering）（請參見〈人性正義的反對完美〉）。

當然，我們也可以想像，如果訂製娃娃成真了，那麼很可能是富人才玩得起的奢侈品，那麼造成了貧富差距擴大和階級流動停滯，會是社會之福嗎？是我們全民的主流價值觀可接受的嗎？這裡先不展開這些討論，我想會有訂製完美的爭議，最主要原因是我們根本沒搞懂什麼是完美。

就演化生物學的角度來看，沒有任何一個人類的性狀符合所謂完美，我們永遠沒有最好，只有更好。每一種性狀的好壞優劣，端看身處何種環境。蠶豆症和鎌刀型貧血症，過去是因為能抵抗瘧疾，我們容易出現高血壓是因為人類直立了要有效運輸血液，會容易得第二型糖尿病是因為能量的吸收和利用效率太高，畢竟過去祖先太常挨餓受凍。

我們都能接受利用現代醫學的方式將壞掉的基因修復成正常。但更進一步，利用基因編輯的技術，訂製出一個吃不胖的娃好棒棒嗎？如果有一天地球出現了饑荒，是瘦骨如柴的人會活下來，還是喝水都會胖的肥宅笑到最後呢？把人弄聰明了好棒棒嗎？我常反問學生，知不知道亞斯伯格人格最常出現在哪個群體呢？我想就是大學教授吧？況且什麼是聰明呢？指的是哪種認知能力呢？即使有一個基因把某項認知能力弄強大了，這樣聰明絕頂的人就能多子多孫嗎？有多少聰明的人看破紅塵呢？

我們以為有完美的人類性狀，可是卻忽略了人的絕大多數性狀都是常態分佈，極端值不見得就一定好，除非是該極端值造成了生理或發育的缺陷影響了生活品質，否則談不上好壞良窳。

如果說真的有所謂的完美，我想最完美的狀況就是讓人類保持多樣性，然後我們學習接受多元！術業有專攻，富裕的社會就是該讓所有人都適才適用，都能善用自己的天賦和才能活出自己的價值和意義！

如果讀了《上帝的手術刀》仍意猶未盡，可以再來本《萬病之王：一部癌症的傳記，以及我們與它搏鬥的故事》（The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer）作者辛達塔．穆克吉（Siddhartha Mukherjee）的好書《基因：人類最親密的歷史》（The Gene: An Intimate History）（請參見〈人類最親密的基因史〉），以及珍妮佛．道納和山繆爾．史騰伯格（Samuel H. Sternberg）的《基因編輯大革命：CRISPR如何改寫基因密碼、掌控演化、影響生命的未來》（A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution）。


本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】。